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博亚体育app官网入口_《细胞》子刊:科学家发现,乳酸菌产生的吲哚会激活抑制免疫的巨噬细胞,促进胰腺癌生长

点击量: 854     作者: 博亚体育app官网入口     时间: 2022-03-20 08:31:31

《细胞》子刊:科学家发现,乳酸菌发生的吲哚会激活按捺免疫的巨噬细胞,增进胰腺癌发展
  1. 乳酸菌

来历:奇点糕 2022-02-25 12:51

乳酸菌一向是我们所熟知的益生菌,可保持肠道菌群均衡,刺激肠道活动,改良排便等等,仿佛百利而无一害,各类乳酸菌饮料,乳酸菌素片也是应运而生。可是按照近日的科学研究成果,反转来了,乳酸菌其实不老是有益的。对胰腺导管腺癌(PDAC)患者而言,乳酸菌多是有害的。来自加拿年夜多伦多年夜学和其讲授病院的Tracy L. McGaha传授团队在《细胞

乳酸菌一向是我们所熟知的益生菌,可保持肠道菌群均衡,刺激肠道活动,改良排便等等,仿佛百利而无一害,各类乳酸菌饮料,乳酸菌素片也是应运而生。

可是按照近日的科学研究成果,反转来了,乳酸菌其实不老是有益的。对胰腺导管腺癌(PDAC)患者而言,乳酸菌多是有害的。

来自加拿年夜多伦多年夜学和其讲授病院的Tracy L. McGaha传授团队在《细胞》旗下的《免疫》上颁发主要研究功效[1]。

他们发现乳酸菌会经由过程代谢食品中的色氨酸,发生吲哚,激活肿瘤相干巨噬细胞(TAM)上的芬芳烃受体(AhR),按捺肿瘤内浸润的CD8+T细胞释放干扰素杀伤肿瘤细胞,从而增进PDAC的发展。

这项研究意味着,胰腺导管腺癌患者可能应当限制乳酸菌或高色氨酸食品的摄取量。另外,这项研究功效为更个性化的胰腺癌医治供给了新的标的目的,也许在不久的未来能经由过程炊事调理或有用的按捺剂就可以改良胰腺癌病人的保存环境。

我们知道,胰腺癌临床症状藏匿,是诊断和医治都很坚苦的消化系统恶性肿瘤,夙来被称为“癌症之王”。胰腺导管腺癌作为最多见的一类胰腺癌,占比高达九成,侵袭性强,预后差。

并且导管腺癌对传统放化疗和靶向药物均不敏感,就连已在多种实体瘤医治中获得冲破进展的免疫查抄点按捺疗法,在导管腺癌的临床实践中也是结果欠佳。

直到科学家在导管腺癌持久幸存者的肠道中发现微生物群落多样性增添,研究人员猜想这些改变的微生物菌群也许与肿瘤微情况中免疫细胞的保存和功能相干。

另外经由过程粪便菌群移植尝试,科学家发现未来自在持久幸存者的粪菌移植到荷瘤小鼠体内,一段时候后小鼠肿瘤较着变小。反之,移植短时间幸存者的粪菌则会年夜年夜增添肿瘤中CD4+Foxp3+调理性T细胞的数目,帮忙肿瘤细胞免疫逃逸,增进肿瘤发展[2]。

以上各种证据注解肠道菌群会影响导管腺癌的进展,并影响肿瘤微情况中免疫细胞的构成和功能。可是,肠道里的菌群是怎样影响到胰腺肿瘤的进展的呢?

一种免疫学上主要的细菌代谢物——吲哚,跃入了科学家的视野。

由必须氨基酸色氨酸代谢而来的吲哚对黏膜樊篱的完全性相当主要,它还可经由过程激活转录调理因子AhR,调控T细胞、树突状细胞和巨噬细胞的功能,来按捺炎症[3]。

巨噬细胞是PDAC免疫浸润的首要构成部门,为肿瘤发展供给基质撑持[4]。并且主要的是,与其他细胞类型比拟,AhR在髓系细胞中的表达更高[5],这提醒着也许髓系细胞具有对AhR配体更高的敏感性。

基在当前这些发现,McGaha团队猜想,微生物群也许可以经由过程引诱TAM中的AhR活性,来驱动PDAC肿瘤微情况中的免疫按捺?

为了测试这一料想,McGaha团队在TAM中敲除AhR基因或从药理学上按捺AhR活性后,发现PDAC模子小鼠的肿瘤变小,存活时候较着耽误。并且AhR按捺剂CH223191与PD-L1按捺剂联用可以或许有用改良小鼠的保存状态。

另外,AhR功能缺掉后,TAM上高表达炎性基因和免疫激活相干的基因(IL-1β、MHCII、CD40等)。同时在TAM绝对数目不变的环境下,在肿瘤浸润免疫细胞中的比例却年夜年夜下降了,申明肿瘤里浸润的其它免疫细胞增添了,好比T细胞。

流式检测发现,不管从浸润比例或绝对数目上来讲,CD8+T细胞确切增添了。而且增添的T细胞首要为CD62LnegCD44hi的效应型或记忆型,高表达干扰素(IFN-γ)和颗粒酶(GZMB)。

质谱流式和单细胞测序成果也进一步验证了AhR会调控肿瘤浸润免疫细胞的基因表达谱,使TAM和T细胞高表达干扰素应对相干基因。当去除CD8+T细胞或利用抗体阻断IFN-γ后,TAM中敲除AhR的抗肿瘤结果居然消逝了,申明敲除AhR的TAM本身免疫功能被激活后,又次级调控了T细胞的功能,促使其释放更多的IFN-γ杀伤肿瘤。

那末在肿瘤微情况中是甚么物资激活了AhR,阻断了TAM调控T细胞释放IFN-γ杀伤肿瘤的呢?

斟酌到乳酸菌代谢色氨酸生成的吲哚是AhR的配体,McGaha团队别离用乳酸菌不耐受的氨苄青霉素(Amp)和耐受的万古霉素(Vanc)医治肿瘤,成果显示利用Amp按捺乳酸菌以后,可以或许有用的提高TAM中PD-L1和MHCII的表达,吸引更多IFN-γ+TNF-α+CD8+T细胞浸润,提高免疫应对结果,按捺肿瘤发展。

经由过程16S核糖体测序阐发经抗生素处置的肿瘤小鼠的粪菌,McGaha团队发现,Amp处置提高了粪便微生物的多样性,同时下降了乳酸菌的相对品貌;Vanc处置则正与之相反。继续阐发粪菌中乳酸菌的种类,McGaha团队发现Vanc处置后,粪菌中乳酸菌占比最丰硕的一类为鼠乳杆菌(L. murinus),并且它可以发生吲哚。

在是,研究人员测验考试在无菌小鼠肠道中移植可以发生吲哚的L. murinus和不成发生吲哚的其它类粪菌,监测其对胰腺癌发展的影响,成果显示可发生吲哚的L. murinus才能增进Arg1,Ido1,IL-10等促癌基因的表达,削减CD8+T细胞的浸润,增添髓源按捺性细胞(MDSC)的浸润,按捺肿瘤免疫,增进肿瘤发展。因而可知,吲哚在肿瘤成长中阐扬着要害感化。

既然吲哚是乳酸菌经由过程代谢色氨酸发生的,而色氨酸是经由过程食品获得的,那末饮食的改变是不是会影响胰腺癌的进展?

经由过程给小鼠喂食缺少色氨酸的饲料,McGaha团队发现饮食中缺少色氨酸的小鼠,肿瘤重量仅是对比组的一半,而弥补吲哚以后又能光鲜明显的增添肿瘤重量。并且免疫因子和促癌基因的表达环境,也会随饮食的改变而产生响应的转变。

最后,经由过程阐发肿瘤病人单细胞测序成果,McGaha团队进一步肯定了AhR活性与病人存活环境的负相干性。人源的胰腺癌细胞尝试也验证了AhR对胰腺癌细胞发展的增进感化。

McGaha团队的发现无疑是让人兴奋的,采取无痛无创的食疗来改良癌症病人的存活环境,天然是我们脍炙人口的。与此同时,我们也需要一些思虑。(生物谷 Bioon.com)

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