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博亚体育app官网入口_Science:在体外成功合成潜在的抗生素---黑莫他丁

点击量: 17     作者: 博亚体育app官网入口     时间: 2022-03-20 08:31:30

Science:在体外成功合成潜伏的抗生素---黑莫他丁
  1. 黑莫他丁
  2. himastatin
  3. 抗生素
  4. 碳-碳键
  5. 二聚体
  6. 自由基
  7. 达托霉素

来历:本站原创 2022-03-01 13:59

2022年2月28日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院的研究人员开辟出一种合成黑莫他丁(himastatin)的新方式,此中黑莫他丁是一种自然化合物,已显示出作为抗生素的潜力。相干研究成果颁发在2022年2月25日的Science期刊上,论文题目为“Total synthesis of himastatin”。操纵这类新的合

2022年2月28日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院的研究人员开辟出一种合成黑莫他丁(himastatin)的新方式,此中黑莫他丁是一种自然化合物,已显示出作为抗生素的潜力。相干研究成果颁发在2022年2月25日的Science期刊上,论文题目为“Total synthesis of himastatin”。

操纵这类新的合成方式,他们不但可以或许制造黑莫他丁,并且可以或许发生这类份子的变体,此中一些变体也显示出抗菌活性。他们还发现,这类化合物仿佛经由过程粉碎细菌的细胞膜来杀死细菌。他们现在但愿能设计出其他可能具有更强抗生素活性的份子。

论文配合通信作者、麻省理工学院化学传授Mohammad Movassaghi说,“我们现在想做的是领会关在它若何阐扬感化的份子细节,以便我们可以或许设计出可以或许更好地撑持这类感化机制的布局基序。我们现在的良多研究工作是要更多地领会这类份子的物理化学特征和它若何与细胞膜彼此感化。”

摹拟天然

由一种泥土细菌发生的黑莫他丁在20世纪90年月初次被发现。在动物研究中,它被发现具有抗癌活性,但所需的剂量有毒副感化。Movassaghi说,这类化合物还显示出潜伏的抗菌活性,但这类潜力还没有被具体摸索。

黑莫他丁是一种复杂的份子,由两个不异的称为单体的亚基构成,它们连系在一路构成二聚体。这两个亚基经由过程一个碳-碳键毗连在一路,该碳-碳键将一个单体中的一个六碳环毗连到另外一个单体中不异的环上。

这个碳-碳键对这类份子的抗菌活性相当主要。在之前合成黑莫他丁的研究工作中,科学家们曾试图起首利用两个简单的亚基来制造该碳-碳键,然后在单体上添加更复杂的化学基团。

这些作者采纳了一种分歧的方式,其灵感来自在发生黑莫他丁的细菌中进行这类反映的体例。这些细菌有一种酶,可以在黑莫他丁合成的最后一步经由过程将需要毗连在一路的每一个碳原子酿成高活性的自由基将两个单体毗连起来。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

为了摹拟这一进程,这些作者起首从氨基酸组成单位中构建出复杂的单体,这获得了论文配合通信作者、麻省理工学院化学传授Brad Pentelute尝试室之前开辟的一种快速肽合成手艺的帮忙。

论文第一作者、麻省理工学院研究生Kyan D'Angelo说,“经由过程利用固相肽合成手艺,我们可以快速完成很多合成步调,并轻松夹杂和匹配组成单位。这只是我们与Pentelute尝试室的合作很是有帮忙的体例之一。”

这些作者随后利用了Movassaghi尝试室开辟的一种新的二聚化策略,将两个复杂的份子毗连在一路。这类新的二聚感化是基在苯胺的氧化,在每一个份子中构成碳自由基。这些自由基可以反映构成这个将两个单体钩在一路的碳-碳键。操纵这类方式,他们可以构建出包括分歧类型亚基的二聚体,另外还天然产生的黑莫他丁二聚体。

Movassaghi说,“我们对这类类型的二聚化感应兴奋的缘由是,它答应你真正地使布局多样化,并不是常敏捷地取得其他潜伏的衍生物。”

膜粉碎

这些作者构建出的黑莫他丁变体之一有一个荧光标签,他们用该变体来不雅察黑莫他丁与细菌细胞的彼此感化体例。操纵这些荧光探针,他们发现,该药物在细菌细胞膜上堆积。这使他们猜测,它是经由过程粉碎细胞膜来阐扬感化的,这也是最少一种美国食物药品治理局(FDA)核准的抗生素---达托霉素(daptomycin)---所利用的机制。

这些作者还经由过程在这类份子的特定部门互换分歧的原子,设计出几种其他黑莫他丁变体,并测试了它们对六种细菌菌株的抗菌活性。他们发现这些化合物中的一些具有很强的活性,但只有当它们包罗一个自然存在的单体和一个分歧的单体时才有活性。

D'Angelo说,“经由过程将这类份子的两个完全的半边放在一路,我们可以制造出一种只有一个荧光标签的黑莫他丁衍生物。只有效这个版本,我们才能进行显微镜研究,供给黑莫他丁在细菌膜内定位的证据,由于有两个标签的对称版本没有准确的活性。”

这些作者现在打算设计更多的黑莫他丁变体,他们但愿这些变体可能具有更强的抗生素活性。Movassaghi说,“我们已肯定了我们进行衍生化的位置,这些位置有可能保存或加强活性。真正让我们感应兴奋的是,我们经由过程这个设计进程取得的年夜量衍生物都连结了它们的抗菌活性。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:Kyan A. D'Angelo et al. Total synthesis of himastatin. Science, 2022, doi:10.1126/science.abm6509.

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